I. Översikt
Ett förpackningssystem är summan av alla förpackningskomponenter som innehåller och skyddar en läkemedelsprodukt, inklusive förpackningskomponenter som kommer i direkt kontakt med läkemedlet och sekundära förpackningskomponenter. Denna tekniska guide är huvudsakligen tillämplig på förpackningssystemet för kemisk injektion. Förpackningssystemet för injicerbara ämnen bör kunna bibehålla integriteten hos produktinnehållet samtidigt som det förhindrar mikrobiell invasion.
Förpackningsintegritet, även känd som förslutningsintegritet, hänvisar till förpackningssystemets förmåga att förhindra förlust av innehåll, mikrobiell invasion och inträngning av gaser (syre, luft, vattenånga, etc.) eller andra ämnen för att säkerställa att läkemedlet fortsätter att uppfylla säkerhets- och kvalitetskrav.paketintegritetstest, eller behållarförslutningsintegritetstest, CCIT, är ett förpackningsläckagetest (inklusive fysikalisk-kemiska eller mikrobiologiska testmetoder) som upptäcker eventuella brott eller sömmar, av vilka några kan bestämma storleken och/eller platsen för läckan.
Denna tekniska guide är utformad med hänvisning till relevanta inhemska och internationella tekniska riktlinjer och standarder, med fokus på val och validering av förseglingskontrollmetoder för injicerbara förpackningssystem, i syfte att underlätta forskning och utvärdering av kemiska injicerbara substanser i detta skede.
Utformningen av denna tekniska guide är baserad på nuvarande kunskap om frågan och kommer att revideras och förbättras med ständig förbättring av relevanta bestämmelser och förbättring av tekniska krav för läkemedelsforskning.
II. Allmänna överväganden
Huvudtyperna av läckor i injektionsförpackningssystem inkluderar: 1) mikrobiellt intrång; 2) läkemedelsflykt eller extern vätske/fast intrång; och 3) förändring av volyminnehållet i huvudutrymmet, t.ex. förlust av inert gas i det övre utrymmet, vakuumavbrott och/eller extern gasinträde.
Förseglingskvalitetskraven för injektionsförpackningssystemet kan delas in i: 1) behovet av att bibehålla sterilitet och produktkomponentinnehåll, utan att bibehålla headspace-volymen; 2) behovet av att bibehålla sterilitet, produktkomponentinnehåll och headspace-volym; 3) kravet på att bibehålla sterilitet hos flerdosförpackningar, det vill säga efter att förpackningen har öppnats, för att förhindra mikrobiell invasion och läckage av läkemedel under användning. Forskning relaterad till förseglingen av injektionsförpackningssystemet bör utföras i enlighet med produktens egenskaper.
Injicerbart förpackningssystems förseglingsbarhet uppfyller kraven, vilket vanligtvis innebär att förpackningssystemet har klarat eller kan klara det mikrobiella utmaningstestet. En vid mening innebär att det inte finns några läckor som skulle påverka kvaliteten på läkemedelsprodukten. Baserat på vetenskapliga studier och riskbedömning bör de högsta tillåtna läckagegränserna bestämmas med hänsyn till förpackningens sammansättning och sammansättning, produktinnehållet och den miljö som produkten kan exponeras för under sin livscykel. Ett förpackningssystem anses vara väl förseglat om dess läckage inte överstiger dess maximalt tillåtna (Maximum allowable leakage limit, MALL).
Försegling av förpackningssystemforskning börjar i produktutvecklingsstadiet och fortsätter under hela produktens livscykel. (1) i det tidiga skedet av produktutveckling bör förpackningsförseglingssystem design val och kvalitetskontroll, inklusive förpackningskomponenter systemkällor, fysiska indikatorer, komponentstorlek, matchning, etc.; (2) produktprocessutveckling, uppmärksamma de viktigaste processtegen och viktiga processparametrar relaterade till förseglingsbarheten av forskning och kontroll; (3) utveckling och validering av metoder för försegling inspektion, var uppmärksam på val av metod och känslighet, måste metoden vara (4) stabiliteten i tidiga och sena utanför de andra tidpunkterna kan användas förpackningssystemet förseglingstest som en alternativ till aseptisk inspektion; (5) inrättandet av förpackningssystemets förseglingsinspektion och kontrollåtgärder i kommersiell produktion, var uppmärksam på insamling och ackumulering av läckage- och förseglingstestdata, användbara för att upptäcka och undvika operativa avvikelser som skadar förpackningsförseglingen; (6) förändringar efter marknadsföring av läkemedlet kan påverka förpackningsförseglingen (6) förändringar efter marknadsföring av läkemedlet kan påverka förpackningsförseglingen, bör överväga dess förpackningssystem försegling omvärdering och ny verifiering.
Ⅲ. förpackningssystemet försegling av forskningsverifiering och livscykelhantering
1, Designval av förpackningsförseglingssystem
Designvalet av produktförpackningar bör baseras på kvalitetskraven för den injicerbara produkten (såsom produktens sterilitet och underhållet av huvudutrymmet), med hänsyn tagen till produktinnehåll, produktionsprocess, stabilitetskrav, lagrings- och distributionsmiljö, och den slutliga användningen av produkten. Bestäm förpackningsformen, välj förpackningskomponenter och upprätta strikta kontrollstandarder för fysiska indikatorer, komponentdimensioner och avvikelser, matchningskrav etc.
2, Produktprocessutveckling och validering
Produktprocessutvecklingsfasen måste fokusera på nyckelfaktorerna som påverkar förpackningens förseglingsbarhet, såsom nyckelsteg, processförhållanden, produktionslinjer och historisk erfarenhet av detta förpackningssystem.
Förseglingsbarheten hos injektionsförpackningssystemet bör valideras. För att ge bevis på tätningsintegritet under de mest stringenta villkoren produceras vanligtvis valideringsprover för att simulera de värsta förhållandena i processen. Testprover bör inkludera prover producerade under simulerade processförhållanden i värsta fall och även beakta inverkan av produktlagring, transport, användning etc. på förpackningssystemets täthet. Syftet med förpackningsutveckling och efterföljande validering är att säkerställa användningen av tillförlitliga processer, under de angivna driftsparametrarna, fortsatt produktion av tillförlitlig kvalitet, förpackning för att uppfylla produktens krav.
3, valet av förpackning försegling inspektionsmetoder
Förpackningsförseglingsinspektion bör ta hänsyn till typen av förpackning, de förväntade kontrollkraven, läkemedlets egenskaper, tillverkningsprocessen och olika stadier av läkemedlets livscykel, kombinerat med känsligheten och tillämpligheten av inspektionsmetoden, baserat på risk. bedömning, val av lämpliga metoder för tätningsinspektion.
Förseglingskontrollmetoder är indelade i två kategorier: deterministiska metoder och probabilistiska metoder.
Följande tabell listar de vanliga metoderna för tätningsinspektion som referens.
Kategori | Testmetod | allmän tillämpning | Detekteringsgränsnivå för litteraturtäckning | Kvantitativ kvalitativ |
Probabilistiskt tillvägagångssätt | Mikrobiell utmaningsmetod (nedsänknings- eller aerosolmetod) | Förpackningar måste kunna motstå nedsänkta förhållanden, kan kräva verktyg för att begränsa expansion eller rörelse av den mjuka förpackningen och kan användas för mediafyllning; används vanligtvis för verifiering av förseglingsförpackningar. | Nivå 4 | Kvalitativ |
Färgvattenmetod | Måste kunna motstå nedsänkning och kan kräva verktyg för att begränsa expansionen eller rörelsen av den mjuka packen. I första hand lämplig för flytande formuleringar. | Nivå 4 | Kvalitativ eller kvantitativ | |
Metod för att frigöra luftbubblor | Förpackningar med headspace måste klara nedsänkning, liten volym, mindre än några liter | Nivå 4 | Kvalitativ | |
Deterministiskt förhållningssätt | Högspänningsurladdningsmetod | Produkten har en viss ledningsförmåga, medan förpackningskomponenterna är relativt icke-ledande, och produkten är inte brandfarlig | Nivå 3 | Kvantitativ |
Laser headspace Analysmetod | Transparent förpackning: produkter som kräver lågt innehåll av syre eller koldioxid; produkter som kräver lågt innehåll av vattenånga; produkter med lågt internt förpackningstryck | Nivå 1 | Kvantitativ | |
Massextraktionsmetod | Förpackningar med toppluft eller fyllda med vätska | Nivå 3 | Kvantitativ | |
Tryckavfallsmetod | Med toppluftförpackning | Nivå 3 | Kvantitativ | |
Vakuumsönderfallsmetod | Förpackningar med toppluft eller fyllda med vätska | Nivå 3 | Kvantitativ |
a Hänvisning till relevanta inhemska och internationella riktlinjer ger data om gasläckagehastighet och motsvarande läckageöppningsstorlek, överensstämmelsen är ungefär likvärdig i teorin, snarare än absolut. De specifika värdena kommer att variera med produktförpackning, testinstrument, testmetodparametrar och provberedning.
Samband mellan gasläckagehastighet och läckageöppningsstorlek
Litteraturrapport detektionsgränsnivå | Gasläckagehastighet（std·cm3/s） | Läckageöppningsstorlek (μm) |
Nivå 1 | <1.4 ×=""> | <> |
Nivå 2 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
Nivå 3 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
Nivå 4 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
Nivå 5 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
Nivå 6 | > 0.36 | > 50.0 |
Förseglingsinspektionsmetoder kan företrädesvis detektera den maximalt tillåtna läckagegränsen för den produktdeterministiska metoden, metodens känslighet, etc. att verifiera. Om metodens känslighet inte kan nå nivån för produktens högsta tillåtna läckagegräns eller produktens högsta tillåtna läckagegräns inte är klar, rekommenderas det att minst två metoder (varav en rekommenderas för den mikrobiella utmaningen) metod) användas för förseglingsbarhetsstudien, och en jämförande studie av de två metodernas känslighet bör genomföras. Den mikrobiella utmaningsmetoden måste fastställas med hänsyn till typen av mikroorganism, koncentrationen av bakterielösningen, typ av medium och exponeringstid.
4, Validering av inspektionsmetod för paketförseglingsbarhet
Metoder för tätningsinspektion kräver lämplig metodologisk validering. Fokusera på undersökningen av metodkänslighet, känslighet avser att metoden på ett tillförlitligt sätt kan detektera minsta läckagehastighet eller läckagestorlek, syftet är att ta reda på sambandet mellan mikrobiell invasion eller andra läckagerisker och läckageportyp/storlek, och därmed klargöra detektionsmetodens detekteringsförmåga. Metodens känslighet bekräftas genom att utmana upprepade tester av förpackningar med och utan läckagedefekter.
Metodvalidering kräver upprättande av negativa och positiva kontrollprover. Negativa kontroller är förpackningsbehållare utan kända läckageporer, medan positiva kontroller är förpackningsbehållare med kända läckageporer skapade av laserperforering, mikrotubuli/kapillärpiercing, etc. Probabilistiska detektionsmetoder (såsom mikrobiell utmaningsmetod, färgvattenmetod, etc.) validering , är användningen av flera positiva kontrollprover med olika porstorlekar särskilt viktigt för att klargöra förhållandet mellan sannolikheten för upptäckt och läckageporstorleken. Negativa och positiva kontroller kan sättas ihop på ett sätt som är typiskt för produkten som ska testas med normalt processbehandlade komponenter.
Partier och kvantiteter av förpackningsprover som används för validering baseras i första hand på den förpackade produktens komplexitet, produktens kvalitetskrav och tillverkarens tidigare erfarenheter och utvecklas utifrån resultaten av riskbedömningen.
5. Tätningskrav för stabilitetsstudier
Sterilitetskontroller utförs i början och slutet av stabilitetsstudien för injicerbara substanser, och förpackningssystemets förseglingskontroll kan användas istället vid andra tidpunkter. Den metod för tätningsinspektion som används bör vara metodologiskt validerad.
6,Tätningsinspektioni det föreslagna produktionsskedet
Den föreslagna produktionsfasen för tätningsinspektion bör användas för att verifiera testmetoden.
Att säkerställa förseglingen av förpackningssystem beror främst på bra produktdesign (förpackningsval) och kontroll av produktproduktionsprocessen, snarare än att enbart förlita sig på onlineprestandatestning eller slutlig produktinspektion, eftersom inte alla förseglingsdefekter i förpackningssystemet lätt kan upptäckas.
Baserat på riskbedömning, såväl som förpackningsförseglingsdata som samlats under produktutvecklings-, validerings- och produktionsfaserna, genomförs kommersiella tillverkningsförseglingskontroller. Smältförseglade produkter (som glas- eller plastampuller) bör testas för 100 procent förseglingsbarhet, och förseglingsbarheten hos andra förpackningsbehållare bör provtas enligt driftsprocedurer. För högriskprodukter såsom mjuka påsförpackningar med stor kapacitet, rekommenderas att en viss mängd prover läggs till processvalideringen av förseglingsbarhetsinspektionen för att bekräfta genomförbarheten av de föreslagna förpackningsmaterialen och produktionsprocesserna; den vetenskapliga utvecklingen av provtagningsplaner inom kommersiell produktion för att öka antalet och frekvensen av prover; och villkoren för 100-procentig förseglingskontroll.
7, förändringar efter marknadsföring av läkemedelsstudien
När förpackningsdesign, förpackningsmaterial och/eller produktionsprocessförhållanden och andra förändringar kan påverka förpackningsförseglingen, bör produktförpackningssystemet övervägas för omvärdering och förnyad validering av förseglingen.
IV. Tillbehör
Högsta tillåtna läckagegräns
Den högsta tillåtna läckagegränsen, MALL är den högsta tillåtna läckagegraden eller läckagestorleken för produkten, det vill säga under denna läckagehastighet eller läckagestorlek finns det ingen risk för läckage som påverkar produktens säkerhet och kvalitet, vilket kan säkerställa att produkten uppfyller motsvarande fysikaliska, kemiska och mikrobiologiska kvalitetskrav under hållbarhet och användning.
Att fastställa den högsta tillåtna läckagegränsen för ett förpackningssystem baseras vanligtvis på vetenskap och risk, och bör ta hänsyn till förpackningens sammansättning och sammansättning, produktinnehållet och den miljö som produkten kan exponeras för under sin livscykel. Vissa studier har visat att styva förpackningar med porer på cirka {{0}}.1 μm diameter har liten risk för vätskeläckage, medan porer med cirka 0.3 μm diameter utgör en risk för mikrobiellt intrång . För styva förpackningar som inte kräver underhåll av headspace kan en maximalt tillåten läckagegräns på 6 × 10-6 mbar-L/s användas, motsvarande porer med diametrar mellan 0.1 och 0,3 μm . Att välja denna konservativa maximalt tillåtna läckagegräns säkerställer en lägre risk för mikrobiellt intrång eller vätskeläckage, och ytterligare mikrobiell eller vätskeintrångsutmaningsstudier för att karakterisera storleken på sårbarheten kanske inte utförs.Mer produktteknologisk forskning påGBPI testinstrument.
V. REFERENSER
1. State Drug Administration Drug Review Center. Tekniska krav för konsekvent utvärdering av kvaliteten och effektiviteten hos generiska kemiska injektionsprodukter (nr 2, 2020)
2. God tillverkningssed för läkemedel (reviderad 2010) (Hälsodepartementets förordning nr 79)
3. "Drug GMP Guide for Sterile Drugs" China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Pharmaceutical Manufacturing Validation Guide, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Utvärdering av förpackningsintegritet - sterila produkter.
6. USP<1207.1>Förpackningsintegritetstestning i produktens livscykeltestmetod val och validering. 7.
7. USP<1207.2>Förpackningsintegritetsläckagetestteknik. 8.
8. USP<1207.3>Förpackningsförseglingskvalitetstesttekniker. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Teknisk rapport nr 27. Läkemedelsförpackningens integritet. 1998. 10.
FDA. Vägledning för industrin: Container och förslutningssystem
Integritetstestning i stället för sterilitetstestning som en komponent i stabilitetsprotokollet för sterila produkter.
FDA. Vägledning för industrin: Integritetstestning av behållare och förslutningssystem i stället för sterilitetstestning som en komponent i stabilitetsprotokollet för sterila produkter. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Stimulans för revideringsprocessen. Pharmacopeial Forum. 2014, 40(5). 12.
FDA. Vägledning för industrin - Behållarförslutningssystem för förpackning av mänskliga droger och biologiska ämnen (dokumentation om kemi, tillverkning och kontroll). 1999.
